765 erstmals als Ort schriftlich erwähnt, im Lorscher Kodex, Besiedelung reicht aber weit in die Vorgeschichte, was zwei Alamannen-Friedhöfe belegen.
774 erstmals Erwähnung einer dem Hl. Nazarius geweihten Kirche, Vorgängerin der heutigen kath. Kirche St.Vitus. Diese Kirche ist somit die älteste aller Heidelberger Kirchen. Reste des romanischen Baues von 1053 sind trotz Umgestaltung und Erweiterung im gotischen Stil – 1483 – noch gut zu erkennen. Eine letzte Erweiterung erfuhr die Kirche 1934. 1650 – 1910 St. Vitus ist Simultankirche – 1910 Einweihung der ev. Friedenskirche.
Die St. Vitus-Kirche enthält etliche sehenswerte Grabmäler der Ritter von Handschuhsheim.
1475 die Tiefburg, eine Niederungsburg mit Wassergraben, wird erstmals als „Schloß“ der Ritter von Handschuhsheim erwähnt, der Bau dürfte allerdings gute 200 Jahre älter sein, seine heutige Gestalt geht auf die Renovierung durch Graf Raban von Helmstatt von 1910 zurück.
1609 Handschuhsheimer Schlößchen (gegenüber der Tiefburg) als Sitz eines Freiadligen erbaut.
1650 Handschuhsheim wird nach langer Lorscher und Mainzer Zugehörigkeit endgültig der Kurpfalz als Lehen zugesprochen, nachdem es bereits seit 1460 unter pfälzischer Herrschaft war.
1689 Verwüstung des Dorfes durch den französischen General Melac.
19. Jahrhundert wird durch seinen florierenden Gemüse- und Obstbau (Kirschen!) weit bekannt.
1903 Eingemeindung nach Heidelberg mit entsprechendem Bauboom, was man an etlichen Gründerzeit- und Jugendstilhäusern bzw.-elementen im Ortskern erkennen kann. Dennoch ist der ehemalige Dorfcharakter noch weitgehend erhalten.